信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（Signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）是轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員，廣泛存在于各類細(xì)胞和組織中，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活、凋亡、分化及轉(zhuǎn)移等方面有重要作用。STAT3的激活與705位酪氨酸（Tyr705）和727位絲氨酸（Ser727）的磷酸化密切相關(guān)。其中，STAT3 Tyr705磷酸化介導(dǎo)STAT3經(jīng)典激活途徑，在IL-6, IL-17以及EGF等細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子的刺激下，促進(jìn)STAT3 Tyr705磷酸化，STAT3形成同源二聚體并轉(zhuǎn)位至核內(nèi)以啟動(dòng)下游基因的轉(zhuǎn)錄；STAT3 Ser727磷酸化介導(dǎo)STAT3非經(jīng)典激活途徑，除能夠增強(qiáng)Tyr705磷酸化介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄功能外，STAT3 Ser727磷酸化也可進(jìn)入線粒體來(lái)調(diào)節(jié)線粒體氧化磷酸化功能，增加癌細(xì)胞中ATP生成和氧消耗。STAT3在正常生理?xiàng)l件往往是短暫激活，但在腫瘤及自身免疫疾病狀態(tài)中呈現(xiàn)激活性突變、高表達(dá)且被持續(xù)激活，與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。STAT3由于其靶點(diǎn)界面相對(duì)平坦，無(wú)法提供小分子特異性結(jié)合的“口袋”結(jié)構(gòu)，是公認(rèn)的“難成藥靶點(diǎn)”，目前處于臨床研究階段藥物主要為STAT3 Y705單磷酸化抑制劑。

宇耀生物科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在數(shù)年前開(kāi)始布局STAT3靶點(diǎn)，對(duì)其與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機(jī)制及小分子抑制劑展開(kāi)深入研究，相關(guān)成果發(fā)表在Clinical Cancer Research、Journal of Medicinal Chemistry、Med Comm 等多項(xiàng)國(guó)際知名期刊，并最終成功研發(fā)出納摩爾級(jí)別活性的STAT3雙磷酸化位點(diǎn)抑制劑YY201。

YY201與STAT3直接結(jié)合，抑制STAT3的 Tyr705和Ser727雙位點(diǎn)磷酸化，抑制STAT3功能和阻斷下游信號(hào)傳遞，從而發(fā)揮抑制腫瘤作用。體外藥理學(xué)和藥效學(xué)研究表明，YY201與STAT3的親和活性在1-10 納摩爾，在胰腺癌、三陰性乳腺癌、肺癌、急性髓系白血病、間變大細(xì)胞淋巴瘤等腫瘤的體外增殖抑制活性在1-10 nM，在多種體內(nèi)模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤作用，極低劑量下可致腫瘤完全消退，藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)研究亦證實(shí)YY201良好的成藥性和安全性。

YY201的問(wèn)世有望為相關(guān)晚期實(shí)體瘤和惡性血液腫瘤的治療帶來(lái)顯著進(jìn)步，也為相關(guān)疾病的患者帶來(lái)嶄新的希望。